藥品查驗登記審查準則-基因工程藥品之查驗登記 | 藥品法規條文資料集
- 法規類別:查驗登記類,藥品查驗登記審查準則,基因工程藥品之查驗登記
- 法規性質:法規命令
- 法規名稱:藥品查驗登記審查準則-基因工程藥品之查驗登記
- 條文內容:2013/12/5發佈 藥品查驗登記審查準則-基因工程藥品之查驗登記 (民國 91 年 1 月 3 日公布) 為了加強基因工程藥品的管理,預防和避免經由基因工程原料及生產過程 引進的病原,確保基因工程藥品的基因穩定表現、產品品質、安全及療效 ,爰依據藥事法第四十二條及七十四條,制定「藥品查驗登記審查準則- 基因工程藥品之查驗登記」。本準則適用於基因工程藥品查驗登記時,對 於基因工程製劑、原料、製程管理以及產品之品質、安全、療效的要求。 第一條 本準則所稱之「基因工程藥品」包括「基因重組蛋白質藥品」及 「單株抗體藥品」等,以基因工程方法製造之生物藥品。「基因 重組蛋白質藥品」,係指以基因工程方法,將產品之去氧核醣核 酸 (DNA) 片段,藉由質體 (plasmid) 或病毒載體等,送入適 當的微生物或細胞株內。藉此基因表現出蛋白質,再經由萃取及 純化獲得所需之產品。本準則所稱之「單株抗體藥品」,係指經 由純株融合瘤細胞 (hybridomas) 產生之完整免疫球蛋白及其 衍生物。 第二條 基因工程藥品應檢附之資料: 一 基因工程原料藥 二 種批系統、細胞庫與原料之管制 三 基因工程原料藥的製程管制資料 四 對照標準品∕血清組 五 基因工程原料藥的規格及分析方法 六 基因工程藥品的製造及規格 七 基因工程藥品試驗中的成品/劑型 八 安定性資料 九 藥理及毒性試驗資料 一○ 藥物動力學資料 一一 臨床使用文獻 一二 其他 第三條 基因工程原料藥: 基因工程原料藥的定義為尚未配方調製的活性基因工程重組原料 藥成分。原料藥應檢附的資料如下: 一 原料藥的說明;應包括 (但不限於) 下列項目:化學構造, 初級及次單元構造,分子量,分子式,法定名稱 (如:US Adopted Name USAN 等) ,抗體類型/次類型等。 二 原料藥的特性及結構說明:應提供原料成分及標準品的物理 化學特性以及批次管制資料 (詳見中華藥典附錄) 。 (一) 原料藥的鑑別、純度、安定性和製程一致性的測試,以確 保生產及純化過程之一致性。 (二) 化學特性試驗、製程管制以及最終產品試驗,例如: 1 胺基酸組成: 2 部份胺基酸序列分析: 3 胜 圖譜: 4 分子量之測定: 5 選殖基因之滯留 (cloned-gene retention): 6 總蛋白質: 7 醣類之測定: 8 化學純度: 9 宿主細胞衍生性蛋白質、DNA 之分析: 10 免疫化學分析: 11 生物負荷量,內毒素之定量分析法: 三 對於出現轉譯後修飾的蛋白質成分 (如醣基化、硫酸化、磷 酸化或甲醯化等) ,則需要更多的物理化學特性資料。 四 與其他藥品 (如其他蛋白、毒素、核醫放射性藥品、核酸或 化學品等) 結合的產物,需要更多的物理化學特性資料。應 包括產品結合或共軛鍵結的程度,未修飾產物的量,游離物 的移除 (例如毒素、核醫放射性藥品、連接物等) ,及修飾 後產物的安定性。應說明測試方法及試驗結果等資料,如清 楚的色層分析圖片、SDS-PAGE 或洋菜膠電泳法圖片及光譜 資料等。 五 生物活性: 應提出原料藥的效價 (potency) 和活性 (bioactivity) 之敘述與結果,並與對照標準品比對。應說明分析方法及確 效資料,包括使用的方法及標準品,製造批次間及同批次內 分析結果的變異性,以及分析結果可接受的範圍。 第四條 種批系統、細胞庫與原料之管制: 一 原料及試劑 (一) 應表列所有使用於製造原料與半製品成份之名稱、測試方 法與規格,或其參考文獻。對於購買之原料,應有供應商 之分析證明與自家檢定結果。 (二) 應表列所有使用於製造原料與半製品之特殊試劑與材料, 如培養基、緩衝液、血清、抗生素、單株抗體、防腐劑。 在某些情形,如輔助性之生技產品使用於原料藥之製造過 程 (例如單株抗體使用於親和性色層分析) ,應詳述其製 備過程及特性。 (三) 動物性原料、試劑及成分的管制:若於製造過程中有使用 由動物來源取得之原料時,需證明其不含外來物質,如牛 海綿狀腦病變 Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE ) 物質,與其他動物病毒。 (四) 申請時應有不含有外來物之確效資料或証明。 二 流程圖:應有一份完整製造過程之流程圖及其說明。 三 製程:製程中,依其材料來源之不同,應有各相關之資料。 (一) 動物來源 對於在製造過程中所使用的動物,如用來製造腹水的老鼠 、產生血清抗體的兔子、或是基因轉殖動物,應依實際需 要載明: 1 所使用之動物來源和種類 (若為基因轉殖動物,則須包 含其製備原理及基因穩定性) 2 基因重組體的製造方法及轉殖基因動物的基因穩定性 3 外來物質的篩選與檢疫過程 4 動物飼養之控管 5 獸醫監督 6 對於牛製品須註明其來源 7 其他相關資料 (可參考中華藥典及其他相關規範) 。 (二) 細胞來源: 1 細胞受質、宿主細胞及載體表現系統。 (1) 基因重組蛋白質: 應詳細敘述宿主細胞和載體表現系統及細胞來源與種 類。 (i) 宿主細胞 應提供用於生產製造的宿主細胞來源,相關的表現 型和基因型之說明。宿主細胞特性應包括表現型和 基因型標記的測定,以決定細胞安定性、純度和選 擇性之監控。 (ii) 載入基因之來源與特性: A 應詳細說明植入宿主細胞之載入基因的建構 (包 括基因的來源) 。 B 應說明載入基因的製備方法,並包括其限制 切 割圖。 C 應提供載入基因的編碼區域及表現載體的外緣控 制區域 (flanking control regions) 之核 酸 序列分析。轉譯後之胺基酸序列,以及所有重要 序列特性鑑定之說明。 (iii) 載體 (Vector) 的建構: 應說明載體的基因構造,應包括載體組成部份之來 源和功能,如複製之起始點,抗生素耐受基因,啟 動基因序列,增強基因序列。並應提供限制 切割 圖。限制 切割圖至少應標示建構基因載體的限制 切割點。並應該指出生產細胞特性鑑定化之重要 基因標記。 (iv) 基因最終載入體的建構: 應包括載入基因、載體或其他基因等,逐步製備成 基因最終載入體的敘述及限制 切割圖。圖上應至 少指出基因最終載入體之切割點。 (v) 重組細胞株之選殖及建立: 應該提供將基因最終載入體引進宿主的方法,傳送 的機制,引進基因的數目 (copy numbers) ,及基 因最終載入體在宿主細胞內的位置 (如嵌入染色體 或額外染色體的位置) 。應說明基因最終載入體之 增殖與表現的效率,重組細胞的選擇,及種細胞庫 的建立。 (2) 單株抗體. 說明單株抗體的發展,包括母細胞的特性,人類細胞 提供者的歷史,免疫原,無限增生化的過程,篩選, 及細胞選殖的過程。 2 種批系統 (seed lot system): (1) 基因工程藥品之原料管制應符合「種批系統」之要求 ,建立細胞庫,目的在確保生產中有足夠且同品質的 生產株運用,及每一批 (Lot) 產品之品質相同。 (2) 大部份的生產株都是經由人工篩檢或基因重組等技術 所得到的成果。在預備細胞庫前必須確定此生產株有 穩定的基因,使該株能夠穩定的製造所需的產品。也 就是說在大量生產時或在多代的繁殖後,仍然能穩定 製造所需的產品。 (3) 通常一個種細胞庫保存有 100-300 個種源 (Seed Unit) ,由最原始的細胞所繁殖而成。再由種細胞庫 中的一個單位,經繁殖製成由 100-200 細胞源組成 的工作細胞庫。每一個到兩個工作細胞庫將作為將來 大量生產時的種源。申請者應依細胞培養的表現狀況 來訂定生產時所能達到的最高細胞複製繼代數。 (4) 製造時必需使用主管機關核准之宿主-載體複合體 ( host-vector combination) 且經確效之種批系統( seed lot system) 作為製造之基礎。該種批系統包 含衍生自宿主-載體複合體之主種批 (master seed lot) 的種細胞庫 (master cell bank;MCB) 及工 作細胞庫 (working cell bank;WCB) 。其相關培養 、萃取與純化之過程以及製造批次之界定應建立並詳 述之。 (i) 種細胞庫 (Master Cell Bank; MCB) 種細胞庫指含有特定基因與表現載體轉殖的第一代 細胞均質懸浮液,以等體積分裝至個別容器中保存 (如於液態氮中) 。在某些情況下,得分別建立表 現載體與宿主細胞的各自種細胞庫。 A 應詳述種細胞庫之製備及測試。 B 應詳述種細胞庫建立日期,細胞庫存量,管制方 法及儲存條件。 C 應說明用於鑑定種細胞庫的適當表現型標記 (例 如型態,同功 ) 等特性結果。 D 種細胞庫對於內生性及外來物 (例如 Murine r- etroviruses ,Epstein-Barr virus,黴漿菌, 細菌,霉菌,其他病毒和/或類似病毒顆粒) 的 測試。 (ii) 工作細胞庫 (Manufacture Working Cell Bank; MWCB 或 Working Cell Bank; WCB) 工作細胞庫 指來自種細胞庫且在有限繼代數 (finite passage level) 培養下之均質懸浮液,以等量體積分裝至 個別容器中保存 (如於液態氮中) 。 A 應詳述工作細胞庫的製備及測試。 B 應詳述工作細胞庫的建立日期,細胞庫數量,由 種細胞庫倍增的細胞代數及儲存條件。若沒有種 細胞庫,應提出工作細胞庫的特性結果。 *上述二種細胞庫以相同方式保存,一旦將其自儲存 處取出,即不再放回。 (iii) 最終生產細胞 (Maximum End-of-Production Cel- ls, MEPC 或 End of Production Cell, EPC) 最 終生產細胞係指於組織培養或醱酵採收或終止細胞 培養時的細胞。 A 需說明最終生產細胞的特性,及其生長時能顯示 安定性的生產系統。 B 需包括最終生產細胞之表現型或基因型標記以証 實其特性和純度之分析結果。 C 應包含用以支持最終生產細胞沒有污染外來物的 測試結果。 3 細胞的培養及採收 (harvest) 需說明細胞接種,培養及採收的過程,培養基的組成, 準備的器材及滅菌方式,培養基的滅菌及防止外來物污 染發酵的過程。 (1) 對於細胞培養應說明:接種及培養生產的條件及批次 的大小,若有不同,則應說明。操作過程及製程管制 應包括:適當的操作及管制參數 (如:醱酵時間,細 胞倍增時間,細胞培養純度,細胞存活率,酸鹼度, 二氧化碳等值) 的建立。若蛋白質生產需要誘發,也 應提供誘發條件和使用的管制。 (2) 對於將生產原料藥之細胞釋放至環境時,所採取的細 胞去活化過程亦應加以說明。 (3) 若細胞培養的上清液或細胞離心沈澱物在使用前經過 儲存,須提出儲藏期的安定性資料。在單一區域內超 過一種細胞株的操作或任何器材有超過一種以上的細 胞株使用時須指出,並說明防止交叉污染的過程。 (三) 純化及後續的處理過程 1 需詳述純化及後續的處理過程,包括選用方法的合理性 ,及防止污染或阻絕交叉污染的措施。應說明製程中對 生物負荷及內毒素限制的管制、方法確效及批次合格條 件。 2 對於共同使用區域及設備應說明用來隔離或防止交叉污 染的管制。 四 批次記錄:應提出一完整原料藥生產過程的代表性批次記錄 。 第五條 基因工程原料藥的製程管制資料: 一 製程管制的資料:應提供過程中管制方法的敘述,例如與醱 酵培養,採收及加工的方法。 二 製程確效的資料:應提供確效資料。若因量產而改變製程 ( 如醱酵過程之改變) ,則須提出再確效的資料及結果。 (一) 細胞培養及採收過程的確效研究:應說明製程管制之確效 資料、重要參數及證明文件。 (二) 純化過程的確效研究:說明移除外來物 (如:管柱污染物 ,內毒素、抗生素、宿主蛋白質、DNA 、及病毒等) 及純 化過程的確效及證明。 三 滅菌及無菌操作過程:應無微生物之污染 (一) 確保內容物不受污染或交叉污染的方法 (二) 製程中微生物負荷量與內毒素的限度 (三) 執行無菌分裝 (Sterilization Fill) 第六條 對照標準品∕血清組: 一 對照標準品:如使用國際對照標準品 (WHO ,NIBSC) 或藥 典對照標準品 (如中華藥典、USP 等) ,須檢附該標準品之 規格與分析成績書。若國際上尚無生物效價或化學對照標準 品,申請者可自行建立廠內一級對照標準品。但須檢附該對 照標準品之製備標準作業過程、特性、規格、分析成績書及 安定性數據。並附上測試結果,例如標準品的物理化學、生 物活性測定及分析証明書。若有使用合格的新對照標準品, 則應提供該標準品之安定性資訊。 二 廠內工作標準品:廠內工作標準品須檢附其製備、特性、規 格、試驗及結果。亦應檢附該廠內工作標準品以前述對照標 準品所校正之數據。並應附上以主要標準品為對照之廠內工 作標準品校正資料。 第七條 基因工程原料藥的規格及分析方法: 一 原料藥規格及測試 (一) 應敘述原料藥之放行測試、貯架期、規格及分析方法。應 提出足以確定其原料藥鑑別,純度,效價及 (或) 力價之 規格與測試法,以及每批產品間的一致性資料。對於非藥 典之方法,應提供分析之確效,以顯示其可適用性。 (二) 分析證明書及分析結果 應附上至少連續三批品管的原料藥分析證明書及結果。 二 不純物之形式 應附上分析資料,包括蛋白質原料藥之變異體形式 (例如: 切割、聚集、去胺、氧化等) ,及非產品相關之不純物 (例 如加工過程試劑及細胞培養組成) 。 第八條 基因工程藥品的製造及規格: 應提出藥品之處方成分及組成、單位劑量和批次量,以及最終產 品之規格。 一 藥品成份的規格及方法 (一) 包括所有活性成份和輔助成份之原料藥。應提供所有活性 成分測試及規格的敘述,及輔助性產品的規格 (二) 賦形劑:所有賦形劑的資訊。 1 藥典的賦形劑:應列出賦形劑引用藥典的出處。 2 非藥典上的賦形劑:應說明測試方法及規格。對新賦形 劑,應說明其製備,特性和管制。對於不具活性的人體 或動物來源之成份,應提供測試結果或確效資料,以顯 示沒有外來物之污染。 二 製造者:應提供所有製造商的名稱與地址。包括原料 (委託 ) 製造及檢驗等,並應敘述其責任歸屬。 三 製造及包裝方法 應提供完整敘述原料藥配方和成品之量產製造過程流程圖。 說明滅菌操作、無菌處理、冷凍乾燥及包裝過程。流程圖應 指出生產過程、製程管制和測試結果,物流及人流方向與無 菌操作等敘述。 四 藥品規格與測試方法 (一) 取樣過程:包括監控每批成品的採樣過程。 (二) 規格及測試方法:需提出特性鑑定、純度、效價和/或力 價測試方法的敘述,以及每批成品間的一致性及成品使用 規格。 1 提供至少連續三批成品的分析証明書及分析結果。 2 應提供非藥典測試法之確效資料。 第九條 基因工程藥品試驗中的成品/劑型 應提出藥品配方,製造過程,不同點的臨床試驗所使用的物質和 商業化量產的原料藥和藥品批次之間的差異性。如有差異性,應 完整的敘述這些差異性。如果試驗中的藥物劑型是不同於即將上 市的成品,如適當的話,應該提供用以支持二種劑型的生物相等 性和/或藥物動力相等性的比較資料。如果製造過程和/或地點 是不同,應提出以適切的測試,來評估比較試驗中和商業化的產 品資料。 第一○條 基因工程產品的安定性試驗資料:應敘述該產品之安定性以訂 定其儲藏條件與有效期限,必要時應有原料藥、半製品或調配 原液在製造、特定儲存或運送條件下之安定性及其確效資料。 安定性試驗報告應依行政院衛生署公告之「藥品安定性試驗準 則」內容確實執行,並檢附實驗方法、統計分析及定量分析方 法的確效等資料。應包括監控生物活性及分解產物如切割,聚 集,去胺,氧化形式的測試結果及中間產品儲存的資料。 第一一條 藥理及毒性試驗資料 一 基因工程產品的氨基酸序列、及結構等的些微差異,可能 對產品的藥理及毒理等作用產生重大影響,因此需藉適當 的動物模式,觀察產品在活體中產生任何非預期的藥理作 用,並在毒性試驗或臨床試驗時觀察此藥理作用。藥品之 藥理及毒性試驗應符合行政院衛生署制定之「藥品非臨床 試驗安全性規範」的內容。 二 由於生物技術及分子生物學的突飛猛進,國科會已修訂「 基因重組實驗準則」。將實驗室防護分為 P1 、P2、P3、 P4 四個等級,並要求成立生物實驗安全委員會。P1 級 是危險性低的基因重組實驗,與一般微生物實驗室相同等 級;P2 則是較危險性的基因重組實驗,其病原微生物如 沙門氏菌等。至於 P3 級指把危險性高病毒當載體,如狂 犬病毒等 21 種;P4 級指危險性最高的病毒如伊波拉病 毒等 14 種。為了落實基因重組實驗準則,相關團體應設 置生物實驗安全委員會,定期監督查核。 第一二條 藥物動力學資料 基因重組蛋白質產品之蛋白質修飾作用,對藥品之吸收、代謝 及療效有重要之影響。因此在查驗登記申請時,仍需提供以該 申請之產品執行之藥動學、藥效學等人體及動物資料以供審核 。 第一三條 臨床使用文獻: 基因重組蛋白質產品查驗登記時,除應檢附國外臨床使用文獻 等資料外,另應再依據本署「藥品臨床試驗申請須知」及相關 規定申請國內供查驗登記用藥品臨床試驗 (得檢附國內臨床試 驗報告資料,或同時檢送國內臨床試驗計畫書,以供審查) 。 惟如欲免除國內臨床試驗,則可依本署歷次免除國內臨床試驗 品項之公告,正式向本署申請免除國內臨床試驗。 第一四條 其他 一 提供專利證明文件供參:為專重智慧財產及專利權人之權 益,申請時應對智慧財產及專利權保護自行了解與遵守。 二 申請者應提供原開發廠證明文件供參 三 容器/封蓋系統 應說明容器及封閉系統,和藥品之相容性。對於滅菌產品,應 提供在建議保存期間容器及封閉完整的證據。 參考文獻: 1 中華藥典第五版,附錄肆、製劑通則及一般規定卅三、基因工程製劑以 及 卅一、單株抗體製劑 2 Guidance for Industry for the Submission of Chemistry, Manufa- cturing, and Controls Information for a Therapeutic Recombina- nt DNA-Derived Product or a Monoclonal Antibody Product for In Vivo Use - FDA 8/1996
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